背 景
通过中枢神经系统（CNS）原始神经外胚层肿瘤（PNET）的DNA甲基化谱分析已分离出弥漫性儿童型高级别胶质瘤（pHGG）、IDH和H3野生型MYCN亚型（pHGG-MYCN），其特征为与不良预后相关的胚胎样形态学。近期一项研究提示存在两种分子亚型：①伴MYCN/ID2基因共扩增（无TP53胚系突变）的pHGG-MYCN；②发生于李法美尼综合征（LFS）背景下（无ID2扩增）的pHGG-MYCN。本文首次描述了两例通过DNA甲基化谱分类为pHGG-MYCN的肿瘤，其呈现若干不寻常特征：伴有TP53胚系突变、RB1和SETD2变异。
病 例
两例均为儿童幕上肿瘤：1 例为 11 岁女性，表现为左额颞叶肿块（病例1）；另 1 例为 7 岁男性，表现为左额叶病变（病例2）。两例肿瘤均位于大脑半球，呈囊实性。1例侵犯下丘脑（病例1），伴瘤周水肿（图1）。每例均显示明显强化及中等程度扩散受限。动脉自旋标记法检测脑血流量显示病例1血流高，病例2血流低。该影像学模式可能符合幕上室管膜瘤或高级别胶质瘤。组织病理学上，两例呈现相似特征（图2a-d），均表现为弥漫性生长模式、细胞密集且具有由星形细胞和多形性细胞组成的神经胶质分化。病例1肿瘤还存在低分化成分（图2d），无大细胞且核仁清晰。未见嗜酸性颗粒小体、血管周围淋巴细胞浸润或泡沫细胞。恶性征象明显（坏死、微血管增生及高有丝分裂指数）。免疫组化显示肿瘤细胞表达OLIG2，但神经标记物阴性。IDH1 R132H、H3K27M、H3 G34R或BRAF V600E无免疫反应。ATRX、H3K27me3、错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）及INI1表达保留。两例均出现RB1缺失（图2e-f），1 例肿瘤（病例2）观察到p53过表达（图2g）。PDGFRA、MYCN、ID2、MYC和EGFR基因的FISH分析显示病例1存在MYCN扩增（图2h）。DNA测序分析显示两例均存在SETD2、RB1和TP53突变。DNA甲基化谱将两例样本分类为pHGG-MYCN（使用海德堡脑肿瘤分类器v12.8，校准评分 >0.9），并伴有若干拷贝数变异（图2i-j）。病例2的家族史显示其多位亲属患癌（表兄肾母细胞瘤、祖母 44 岁前罹患平滑肌肉瘤和肺癌、叔祖父 40 岁前罹患胰腺癌和肺癌）。病例1无癌症家族史。两例患者均检测到TP53基因胚系致病性变异（PV）：病例1为c.874_875insT，p.(Lys292Ilefs*14)；病例2为c.114 G>A，p.(Val272Met)。两家族目前均在进行遗传咨询。
展开剩余67%▲图1 本文病例的影像学特征
▲图2 本文病例的组织学和分子特征
切除术后，两名患者均接受了辅助放疗。病例1在放疗结束后 1 个月出现疾病局部进展，接受洛莫司汀联合贝伐珠单抗治疗 5 个月，随后发生肿瘤转移（延髓结节样病变），接受洛莫司汀、长春新碱及丙卡巴肼治疗，但在随访结束时（初诊后 12 个月）仍进一步进展。病例2在随访结束时存活且无复发（初诊后 5 个月）。
讨 论
本文两例患者与既往报道的pHGG-MYCN相比呈现非典型组织病理学及生物学特征。首先，它们未表现出“胚胎性”形态学，但组织病理学检查显示其特征与胶质母细胞瘤或多形性黄色星形细胞瘤相似。这种形态学可能类似于其他pHGG，如弥漫性半球胶质瘤（H3 G34突变型）及胚系错配修复缺陷综合征（CMMRD）背景下的高级别胶质瘤（HGG），但这些诊断通过免疫组化及分子分析已被排除。
遗传学方面，仅 1 例肿瘤存在MYCN扩增，且两例均无ID2扩增。在分类为“pHGG-MYCN”的肿瘤中，MYCN扩增缺失（既往报道仅 50% 该亚组肿瘤存在此特征）并不排除该诊断。然而，当前两例存在额外的RB1（伴RB1蛋白表达缺失）及SETD2基因变异。研究人员经验及文献数据显示，经典pHGG-MYCN病例中不存在这些改变。此外，与成人不同，研究人员的经验发现RB1表达缺失在其他pHGG亚组（n = 60）中不存在，尤其在鉴别诊断（如多形性黄色星形细胞瘤、弥漫性半球胶质瘤-H3 G34突变型、CMMRD背景下的HGG）中（数据未显示）。尽管本文两例肿瘤通过高校准评分（>0.9）被分类为pHGG-MYCN，但t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）分析显示其未与伴或不伴LFS的pHGG-MYCN聚为一类（图3）。二者彼此聚为一类，且与其他所有儿童胶质瘤甲基化类别有明显区分。对两名患者而言，该胶质瘤的诊断提示存在TP53胚系致病性变异（PV），其中 1 例为新发变异。pHGG-MYCN中“新发”LFS的比例尚未明确，但TP53致病性变异相关癌症易感性综合征中确实存在新发变异。LFS背景下的胶质瘤通常主要包括pHGG-MYCN、IDH突变型星形细胞瘤及弥漫性半球胶质瘤-H3 G34突变型。然而，一项研究显示部分病例不携带IDH1/2、组蛋白基因或MYCN改变，提示该遗传性肿瘤综合征中可能存在其他pHGG亚组。尽管如此，这些“IDH-/H3-/MYCN野生型”胶质瘤尚未进行DNA甲基化谱分析。
▲图3 对研究肿瘤和选定的参考样本的DNA甲基化谱进行t-SNE分析
综上所述，本文首次报告了两例通过DNA甲基化谱（目前作为该诊断唯一确证方法）分类为“pHGG-MYCN”的儿童型高级别胶质瘤（pHGG），其呈现反复出现的非典型特征。它们在组织病理学及分子层面的差异使其区别于“经典”型pHGG-MYCN，且通过t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）分析支持将其与pHGG-MYCN分离。本研究极有可能表明，pHGG-MYCN甲基化类别的界限仍在界定中，且李法美尼综合征（LFS）背景下发生的pHGG可能包含潜在的新型胶质瘤亚组。
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基因
参考文献：
Tauziède-Espariat, A., Simbozel, M., Sievers, P. et al. Pediatric high-grade gliomas with concomitant RB1 and SETD2 alterations and Li-Fraumeni syndrome. acta neuropathol commun 13, 8 (2025). https://doi.org/10.1186/s40478-024-01885-x
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